Nowa jednostka administracyjna
W drugiej połowie XVI wieku, w ramach reorganizacji terytorialnej Wielkiego Księstwa Litewskiego, powołano województwo mścisławskie. Powstało ono z połączenia ziem księstwa mścisławskiego oraz części ziemi krzyczewskiej, które do tej pory posiadały odrębny status. Utworzenie województwa wiązało się z wprowadzeniem nowej organizacji sądów i urzędów: ustanowiono sądy ziemskie, grodzkie i podkomorskie oraz urzędy sędziów, podsędków, pisarzy ziemskich i podkomorzych. Wzorem Korony powołano też starostów grodowych, sędziów i pisarzy grodzkich. Województwo było częścią jednolitego systemu administracyjnego, który ukształtował się w latach 60. XVI wieku. Struktury te przetrwały z niewielkimi zmianami do końca epoki I Rzeczypospolitej.
Terytorium i granice
Terytorium województwa objęło ziemię mścisławską oraz przyłączoną ziemię krzyczewską. Po 1566 roku jednostka graniczyła z województwami czernihowskim, mińskim, smoleńskim, połockim i witebskim. Granice nie były jednak stabilne. Po wojnie z Moskwą, zakończonej rozejmem andruszowskim w 1667 roku, część ziem na wschodzie utracono na rzecz państwa moskiewskiego. W źródłach pojawiały się rozbieżności co do przynależności takich miejscowości jak Lubecz czy Czeczersk. W niektórych mapach granice województwa zostały przedstawione błędnie, zwłaszcza w późniejszych opracowaniach rosyjskich, których autorzy fałszowali zasięg dawnych ziem litewskich. Tylko nieliczne opracowania, jak mapa Spiridonowa z lat 70. XX w., przedstawiały rzeczywisty zakres jednostki terytorialnej.
Kryzys ludnościowy
Województwo mścisławskie było jednym z najbardziej dotkniętych skutkami wojny moskiewskiej 1654–1667. Wśród wszystkich ziem Wielkiego Księstwa Litewskiego zaludnienie spadło tu najgwałtowniej (o ok. 70%). W latach 70. XVII wieku liczba ludności wynosiła zaledwie 31 778 osób, co oznaczało gęstość 2,8 osoby na kilometr kwadratowy – najniższy wskaźnik w całym państwie. Wsie opustoszały, a dotychczasowa struktura osadnicza uległa poważnemu rozkładowi. Zniszczenia wojenne, straty ludności i masowe migracje osłabiły potencjał regionu, który nie zdołał się już odbudować.
Na podstawie: Rachuba A., 2008, Metryka Litewska. Rejestry podymnego Wielkiego Księstwa Litewskiego. Województwo mścisławskie 1667 r.

